Tratamiento de GIST

Tumor primario operable localizado

Esta primera etapa de la enfermedad es el tumor original limitado localmente que aún no ha formado metástasis. Como regla general, estos tumores primarios pueden operarse (resecarse) en un estado saludable.

La operación juega un papel central aquí: si el tumor se puede extirpar completamente (resección R0), este es un criterio decisivo para un buen pronóstico. Por lo tanto, los tumores siempre deben extirparse quirúrgicamente si es posible una resección completa según los hallazgos. Sin embargo, la cirugía por sí sola no puede curar los GIST en muchos casos. La experiencia ha demostrado que al menos el 50% de todos los pacientes tienen una recaída (recaída) o desarrollan metástasis incluso después de que el tumor se ha eliminado por completo.
Por lo tanto, dependiendo del riesgo de recaída, la terapia preventiva (adyuvante) basada en medicamentos y / o la monitorización a largo plazo del paciente a intervalos cortos son extremadamente importantes.

Clasificación de riesgo

El riesgo de recaída varía y puede evaluarse sobre la base de varios factores. Esto incluye el tamaño y la ubicación del tumor, pero también el número de mitosis (tasa de división celular). Hay varios métodos disponibles para que los médicos evalúen el riesgo de recaída.

El riesgo de recaída varía y puede evaluarse sobre la base de varios factores. Esto incluye el tamaño y la ubicación del tumor, pero también el número de mitosis (tasa de división celular). Hay varios métodos disponibles para que los médicos evalúen el riesgo de recaída.

Localización

Gástrico

Yeyunal/Ileum

Duodenal

Recto

 

Para la gestión práctica de los GIST operables y localmente limitados es importante:

1. La operación del tumor primario definitivamente debe ser realizada por un cirujano con experiencia en GIST.
2. La operación debe ser R0 = libre de tumores. Esto significa: Después de la operación, el paciente ya no tiene partes tumorales visibles / medibles.
3. Para cada paciente con un tumor localizado, el patólogo debe determinar el riesgo individual de recaída. Como ya se explicó, esto se hace utilizando diferentes métodos.
4. Conocer la mutación primaria es cada vez más importante a la hora de decidir si un paciente debe recibir tratamiento farmacológico posterior. Por tanto, es imperativo que el estado de mutación del tumor primario se determine mediante análisis de mutaciones en pacientes con un nuevo diagnóstico.
5. Bajo ninguna circunstancia los pacientes con GIST pueden ser dados de alta como «curados» después de una operación exitosa. Un oncólogo con experiencia en GIST debe realizar un tratamiento o seguimiento adicional.

Ruptura del tumor

A veces, durante la operación de un GIST primario localizado, puede suceder que el tumor se rompa o reviente mientras aún está en el abdomen. Esto se conoce como ruptura de un tumor. Incluso cuando esta situación ha sido «eliminada» por los cirujanos, tales situaciones se tratan como GIST metastásico. Esto significa que el paciente definitivamente recibirá terapia a largo plazo con imatinib. Antecedentes: Diversos estudios han demostrado que el riesgo de metástasis tras la rotura de un tumor es casi del 100%.

Terapia adyuvante con imatinib

Incluso en los pacientes con tumores primarios localmente limitados que se han sometido a cirugía profesional, existe un riesgo promedio de recaída con GIST del 50%. Para reducir esto, la terapia de precaución (adyuvante) con el medicamento Imatinib ha sido aprobada en Europa desde mayo de 2009.
Adyuvancia en GIST significa que el efecto de la primera terapia con la operación, son compatibles. Esta «terapia de precaución» se utiliza después de la extirpación completa del tumor como prevención (profilaxis) antes de una posible recaída (recaída). Tiene como objetivo tratar las células tumorales o micro-metástasis invisibles / medibles posiblemente existentes y así reducir la probabilidad de una recaída.

Básicamente, surgen dos preguntas clave en la terapia adyuvante con imatinib:

1. ¿Quiénes deben recibir tratamiento adyuvante con imatinib?

Según la aprobación europea, los principales expertos en GIST recomiendan el siguiente procedimiento:

• Pacientes de bajo riesgo: no deben ser tratados
• Pacientes de riesgo medio: pueden ser tratados
• Pacientes de alto riesgo: ¡definitivamente deben ser tratados!

2. ¿Durante cuánto tiempo se debe tratar con imatinib como adyuvante?

La actual aprobación de la UE (en noviembre de 2016) no dice nada sobre la duración de la terapia. Solo se refiere a los resultados del estudio en el que se comparó la administración adyuvante de imatinib durante 1 y 3 años. Sobre la base de estos resultados, un período de tratamiento de 3 años es el estándar para pacientes con un claro riesgo de recaída. Aún se están realizando más estudios durante un período más largo (3 años versus 5 años).

Terapia neoadyuvante con imatinib

Si los tumores primarios son inicialmente inoperables o difíciles de operar, los cirujanos GIST experimentados usan imatinib (neoadyuvante ) antes de la operación . El objetivo es lograr una situación de inicio mejorada para la operación. Eso significa: hacer que el tumor sea operable en primer lugar o reducir el tamaño de la operación si es posible. Este tratamiento «preoperatorio» con imatinib debe extenderse durante al menos 4 a 6 meses o más hasta que se alcance el momento óptimo para la cirugía, la «respuesta máxima».Las situaciones en las que se trataría de forma neoadyuvante son, por ejemplo:

• Tumores más grandes que parecen inoperables y que luego también se tratarían de forma adyuvante.
• Los pacientes en los que la cirugía extensa (extensa, mutilante) posiblemente podrían experimentar un deterioro considerable después del procedimiento.

GIST inoperable / metastásico (avanzado)

Hasta el año 2000, la única opción de tratamiento, incluso para la enfermedad avanzada, era la cirugía (resección). Los tumores primarios y las metástasis reaccionaron poco o nada a la quimioterapia y a radioterapia clásicas (resistencia). Por lo tanto, su tratamiento exitoso fue muy problemático.

Terapia estándar

El inhibidor de la tirosina quinasa Imatinib (Glivec ® ) ha logrado resultados impresionantes en el tratamiento de GIST metastásicos e inoperables desde 2001. Imatinib es una terapia en tabletas. Con 400 mg / día de imatinib, los pacientes con GIST tienen disponible una terapia estándar de primera línea que, debido a su excelente eficacia (tasas de respuesta superiores al 80%) y muy buena tolerabilidad, aporta una ganancia significativa en la vida y la calidad de vida.
La extraordinaria eficacia ha sido confirmada en varios estudios. Según los datos disponibles, imatinib fue aprobado para el tratamiento de GIST inoperables o metastásicos en Europa en 2002. La mayoría de las veces, imatinib se tolera bien en la dosis habitual de 400 mg a 800 mg / día. El tratamiento con imatinib con al menos 400 mg / día debe iniciarse inmediatamente después de un diagnóstico inequívoco de un tumor inoperable y / o si se detectan metástasis.
Hoy se sabe que el conocimiento de la mutación primaria es relevante para la terapia.

Posología de imatinib (mg / día) en la terapia de primera línea para GIST metastásico, dependiendo de la mutación:

KIT exón 11, 13, 17		400 magnesio
KIT / PDGFRA -Tipo salvaje *		400 magnesio
KIT exón 9		400 magnesio
Exón 12, 14 de PDGFRA		800 magnesio
Mutación del exón 18 de PDGFRA (D842V)		Resistente a imatinib

* GIST mayoritariamente deficiente en SDH con una tasa de respuesta muy baja al imatinib (2-8%)
Fuente: Directrices de Onkopedia «Tumores del estroma gastrointestinal», abril de 2019

¡¡¡¡IMPORTANTE!!!!

Todos los expertos en GIST están de acuerdo: bajo ninguna circunstancia se debe interrumpir el tratamiento con imatinib en caso de enfermedad metastásica mientras el paciente lo tolere y se beneficie de él, incluso si la respuesta es muy buena.

Respuesta a la terapia

Los oncólogos solían estar acostumbrados al hecho de que una respuesta a la terapia representaba una «reducción de tamaño» del tumor. Con las denominadas terapias diana o dirigidas (imatinib, sunitinib, regorafenib) hemos aprendido mucho en los últimos años: se han desarrollado nuevos criterios para la evaluación radiológica de GIST. Estos se basan en la medición de la densidad del tumor, ya que se asume una respuesta a la terapia incluso si el tamaño del tumor permanece sin cambios pero la densidad del tumor disminuye al mismo tiempo. La densidad tumoral se mide en el TAC en HU (unidades Hounsfield).

Cirugía de metástasis

La importancia de la cirugía de metástasis en la enfermedad metastásica avanzada bajo tratamiento farmacológico aún no está clara. Sin embargo, existe evidencia de que la extirpación quirúrgica de las metástasis puede ser beneficiosa en pacientes que responden al imatinib. Sin embargo, la realización de estudios clínicos al respecto parece difícil. Por este motivo, los expertos recomiendan discutir esta opción con el paciente y tomar una decisión.

Progresión = progresión de la enfermedad metastásica bajo tratamiento farmacológico

A pesar de la buena eficacia de imatinib en GIST, la progresión de la enfermedad (progresión) lamentablemente se puede observar en un número considerable de pacientes después de dos o tres años. Esto también se llama resistencia al imatinib.

Si se sospecha una progresión, es fundamental aclarar (verificar) con precisión si es:

1. es realmente un progreso,
2. si está en varios lugares (sistémico),
3. sólo está presente en un foco tumoral (local, focal).

No es infrecuente que se diagnostique GIST con una progresión que, tras obtener la opinión de un experto, no se confirma.

Por lo tanto, hay preguntas centrales que deben plantearse si se sospecha progresión:

1. ¿Es el paciente «leal a la terapia» (también: «obediente»)? Eso significa: ¿Tomó su medicación regularmente?
2. ¿Toma el paciente alguna terapia de acompañamiento (complementaria) que influya negativamente en el efecto de la terapia GIST?
3. ¿Se confirma una progresión en el sentido claro?
4. ¿Es realmente correcto el diagnóstico histológico de GIST?
5. ¿Qué síntomas presenta el paciente? ¿Existe realmente un peligro, una amenaza?
6. Existen, además de otras opciones de medicamentos, medidas localmente efectivas (resección, RFA, LITT, SIRT, etc.) que se discuten de manera interdisciplinaria y, si es necesario, ¿podría hacerse?

Casi nada es más crítico que actuar apresuradamente cuando se sospecha un progreso. Una aclaración sistemática y bien pensada de la situación y una cooperación interdisciplinar son importantes para aclarar si realmente hay una progresión y qué opciones farmacológicas y / o quirúrgicas están disponibles. En casos individuales, los expertos en GIST experimentados definitivamente pueden sugerir un enfoque individual. Aunque la investigación y el tratamiento de GIST han logrado enormes avances en los últimos años, las opciones aún son limitadas. Por lo tanto, el objetivo debe ser que los pacientes se beneficien de la terapia respectiva durante el mayor tiempo posible, con una calidad de vida aceptable.

Si se confirma la progresión: el primer paso en la progresión de la terapia con imatinib suele ser aumentar la dosis de imatinib a 800 mg / día. Algunos de los pacientes se benefician de esto, algunos incluso hasta por 2 años. Si esta medida no es suficiente, se encuentran disponibles dos terapias efectivas aprobadas más con sunitinib y regorafenib. Además, actualmente se están investigando nuevas opciones de terapia en varias líneas de terapia como parte de estudios clínicos.

Terapia con sunitinib

Con el inhibidor multicinasa sunitinib, se dispone de otra terapia eficaz desde 2006 para pacientes con GIST metastásico que siguen resistencia o intolerancia al imatinib. A diferencia de imatinib (una terapia a largo plazo), sunitinib se administró en los estudios clínicos como terapia cíclica en un ciclo de 6 semanas (4 semanas de terapia seguidas de un descanso de 2 semanas) a una dosis de 50 mg / día. Debido a los efectos secundarios no insignificantes de sunitinib, la terapia a largo plazo (sin interrupciones) con una dosis de 37,5 mg / día o incluso flexible, es decir, dosis específicas para el paciente, se estableció en la práctica clínica. Los estudios (Reichardt et al, 2011) mostraron que los pacientes que recibieron sunitinib en una «dosis flexible» en lugar de la «dosis fija de la terapia de ciclo» se beneficiaron significativamente mejor de la terapia.
Los pacientes con una mutación primaria de GIST en el exón 9 o sin una mutación en KIT o PDGFRA (tipo salvaje) se benefician durante más tiempo de la terapia con sunitinib.
En general, los efectos secundarios de grado 1-2 son comunes con sunitinib, pero rara vez alcanzan los grados 3-4. Las reacciones adversas más frecuentes, que se producen en más del 50% de los pacientes, son fatiga, síndrome mano-pie, diarrea, náuseas y vómitos y dolor abdominal.

Terapia con regorafenib

La reciente aprobación de la mayoría de los GIST en Europa desde julio de 2014 es la terapia de tercera línea con regorafenib (Stivarga ® ). Regorafenib es un inhibidor multicinasa que se administra por vía oral y se usa después de que el imatinib y el sunitinib (terapia de tercera línea) hayan fallado o sean intolerantes. La dosis estándar de regorafenib es un máximo de 160 mg / día, administrada en un ciclo de terapia de 21 días de terapia y una pausa de 7 días. La experiencia ha demostrado que el inicio de la terapia durante 3 semanas hasta la dosis máxima provoca menos efectos secundarios o se tolera mejor. Si el paciente tolera bien la terapia, se administran 160 mg de regorafenib en la cuarta semana. También es concebible otra dosis «flexible» como la del sunitinib.
En los estudios clínicos, los efectos secundarios más frecuentes (con una frecuencia de al menos el 20%) en pacientes con regorafenib fueron: fatiga, síndrome mano-pie, diarrea, disminución del apetito y disminución de la ingesta de alimentos, presión arterial alta, inflamación de la mucosa oral, alteración de la voz, infecciones, infecciones inespecíficas. Dolor, adelgazamiento, dolor abdominal, erupción cutánea, fiebre y náuseas. Los efectos secundarios con regorafenib generalmente ocurren temprano (dentro de los dos primeros ciclos de tratamiento), por lo que se recomienda a los pacientes que sean monitoreados de cerca.

Avaprinitib (Ayvakyt) en GIST con mutación D842V en el exón 18

Desde septiembre de 2020 existe otra terapia diana para GIST para un grupo especial de pacientes, que también ha sido aprobada en Europa. Estos son pacientes cuyo GIST tiene una mutación primaria especial en EXON 18: la mutación D842V. La terapia estándar con imatinib hasta ahora ha sido ineficaz para esta mutación en particular. Todos los pacientes diagnosticados con GIST deben someterse a pruebas de mutaciones (análisis de mutaciones) para determinar qué tipo de terapia podría ser adecuada para ellos. Las mutaciones más comunes en GIST están en el gen KIT. Sin embargo, el 10% de los pacientes con GIST tienen una mutación en el gen PDGFRA. El tipo más común de mutaciones de PDGFRA ocurre en el exón 18, incluida la mutación D842V.

Con el inhibidor altamente selectivo de la tirosina quinasa (TKI) avapritinib (Ayvakit™ o Ayvakyt ® ), se encuentra disponible una terapia eficaz para este pequeño subgrupo de pacientes. La aprobación se basa en los resultados de dos estudios clínicos. Aquí la droga ha mostrado una respuesta alta y duradera.

Ripretinib (Qinlock) aprobado en GIST en la cuarta línea

La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) aprobó recientemente ripretinib (el nombre comercial será Qinlock®) para el tratamiento de pacientes adultos con tumor del estroma gastrointestinal avanzado (GIST ) después de un tratamiento previo con tres o más inhibidores de la cinasa, incluido imatinib . La base para la aprobación fueron los datos de eficacia y seguridad del estudio pivotal de fase 3 INVICTUS en pacientes con GIST avanzado y los datos de seguridad de un estudio de fase 1 anterior.
En el estudio INVICTUS, ripretinib demostró beneficios clínicos convincentes en la supervivencia libre de progresión y la supervivencia general. Además, ripretinib fue bien tolerado y se pudo mantener la calidad de vida de los pacientes en esta etapa avanzada de la enfermedad.
En septiembre de 2021, ripretinib también se incluyó en las guías de práctica clínica ESMO-EURACAN-GENTURIS para GIST como tratamiento de cuarta línea para pacientes con GIST con tumores que están progresando o no responden a imatinib, sunitinib o regorafenib.

Más opciones

Si el progreso después de imatinib, sunitinib y regorafenib continúa, los expertos en GIST experimentados pueden usar sustancias adicionales en «uso no indicado en la etiqueta» (prescripción de un medicamento aprobado fuera del uso aprobado). Para las terapias nilotinib (Tasigna nombre comercial ® ), ponatinib (nombre comercial Iclusig ®), Pazopanib (nombre comercial Votrient®), Everolimus (nombre comercial Afinitor®) y sorafenib (nombre comercial Nexavar ® ), están disponibles datos que muestran que estas sustancias pueden ser eficaces, dependiendo de la situación del paciente.
Otros principios activos que se están probando actualmente en GIST y que han mostrado resultados iniciales positivos son los inhibidores de la tirosina quinasa cabozantinib (ya aprobado en España para el tratamiento de otros tipos de cáncer).

Otra opción importante para los pacientes con GIST:

Incluso los pacientes que por lo general ya no tienen opciones disponibles para terapias sistémicas no permanecen sin tratamiento. La mayoría de los expertos en GIST prescriben la reanudación de imatinib. Esto, al menos, suele ralentizar la progresión de la enfermedad e incluso, en algunos casos, ha conducido temporalmente a una enfermedad estable nuevamente.

Manejo de la terapia y efectos secundarios

Una parte importante del concepto de terapia GIST son las terapias farmacológicas (en inglés. Terapias dirigidas). Para que estas terapias con tabletas o cápsulas funcionen de manera óptima, es esencial la terapia profesional y el manejo de los efectos secundarios por parte del médico. Además de la pericia, la experiencia y el compromiso de las personas, esto requiere una estrecha cooperación interdisciplinar entre las diversas disciplinas.

Atención de seguimiento y seguimiento

Es esencial una estrecha monitorización del paciente para GIST y las terapias farmacológicas. Los intervalos de seguimiento, cada 3 a 6 meses, dependen de los grupos de riesgo, los métodos de examen de la ubicación del tumor primario y las metástasis. Los métodos de examen comunes más importantes son: examen físico general, ecografía / ultrasonido (¡solo en parte!), Análisis de sangre / valores de laboratorio y especialmente TAC (¡estándar!) O resonancia magnética del abdomen (abdomen ) y la pelvis.
Dependiendo de la ubicación y diseminación del tumor, la etapa de la enfermedad, la terapia y la situación del paciente, también se pueden usar otros métodos de examen.

 ¡¡¡¡¡IMPORTANTE!!!!!

Por su propio interés, los pacientes con GIST deben insistir en una monitorización a largo plazo y (según la situación de la enfermedad) estrecha. Incluso los pacientes con enfermedad no metastásica o después de la finalización de la terapia adyuvante con imatinib deben realizar controles de seguimiento durante más de 5 años, ya que las recaídas aún pueden ocurrir después de muchos años

Ensayos clínicos: parte del concepto de tratamiento

Todas las terapias farmacológicas actualmente disponibles, como imatinib , sunitinib y regorafenib, se han probado en ensayos clínicos para su aprobación. Estos estudios clínicos claramente han conducido a avances en la terapia GIST y, por lo tanto, han mejorado las perspectivas futuras de los pacientes con GIST. Los estudios clínicos controlados son fundamentales para determinar el valor de las nuevas formas de tratamiento y su influencia en la calidad de vida de los pacientes. También en GIST. La participación en estudios puede ser importante para el individuo: para tener acceso a opciones de tratamiento alternativas o incluso nuevas. Pero los estudios también son importantes en el sentido de «uno para todos». Porque las preguntas para futuros pacientes con GIST solo pueden responderse adecuadamente si las personas participan en los estudios.

¡¡¡¡¡IMPORTANTE!!!!!!

No asuma que todos los médicos que tratan GIST conocen o participan en todos los estudios. Como regla general, estos estudios solo se llevan a cabo en centros seleccionados de GIST / sarcoma. Por lo tanto, visita la web del GEIS (Grupo Español de Investigación en Sarcomas) para ver qué estudios se ofrecen y dónde.

¡¡¡¡¡NO TODOS LOS SARCOMAS SON IGUALES!!!!!

Actualmente se conocen más de 100 subtipos diferentes, algunos de los cuales pueden ocurrir en cualquier parte del cuerpo. Un grupo especial son los GIST (tumores del estroma gastrointestinal), ubicados en el tracto gastrointestinal. Solo ha sido posible hacer este diagnóstico de manera inequívoca desde 1998, pero el pronóstico para los pacientes ha mejorado significativamente en los últimos 20 años gracias a las terapias modernas y dirigidas.
El diagnóstico y el tratamiento de GIST requieren muchos años de experiencia y habilidades especiales, por ejemplo:

• hacia un análisis de mutaciones,
• en el campo de la cirugía (primera operación o procedimientos localmente efectivos con progresión),
• en terapia adyuvante (de precaución) después de la resección de un GIST local,
• en el tratamiento de GIST con mutaciones raras como D842V, SDH o BRAF,
• en terapia y manejo de efectos secundarios de terapias orales diana,
• a medida que la enfermedad progresa, el llamado progreso o
• en el acceso a terapias completamente nuevas (experimentales) en el contexto de los estudios.

La experiencia / experiencia en GIST no significa que un profesional médico haya tratado a 5 pacientes con GIST en su vida profesional. Se trata de profesionales médicos que ya han tratado a varios, posiblemente incluso varios cientos de pacientes de GIST en sus carreras profesionales. Estos años de experiencia y habilidades especiales pueden significar una diferencia dramática para los pacientes en el pronóstico, (supervivencia) con la enfermedad y en la calidad de vida bajo una terapia especial. Después de más de 17 años de experiencia con GIST, se aplica la recomendación de Patient Aid Sarcoma / GIST y otras organizaciones internacionales de pacientes con GIST de que los pacientes con GIST deben comunicarse con «especialistas en GIST» lo antes posible en el curso de su enfermedad.