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Global Gist Network

 

 

 

 

 

 

          

            

 

 

 

 

 

 

 

 



Entendiendo Gist

Mutaciones en GIST

 

 

  Figura 1  

 

 

PROTEÍNAS KIT y PDGFRA

MUTACIONES KIT EN GIST

MUTACIONES PDGFRA EN GIST

GIST WILD-TIPE (WT)

MUTACIONES BRAF EN GIST

MUTACIONES SDH EN GIST

LAS MUTACIONES AFECTAN A LA TASA DE RESPUESTA

 

 

 

 

Las mutaciones son las desviaciones de la evolución genética normal, que está definido en el material genético de la célula (ADN). Ciertas mutaciones pueden hacer que una célula se convierta en maligna y por lo tanto causar cáncer, como es el caso en GIST. Pruebas especiales para identificar las mutaciones encontradas en las células tumorales mediante la determinación de la secuencia de nucleótidos de un gen determinado. Aunque las pruebas de mutación ha sido en gran parte una herramienta de investigación hasta ahora, cada vez más es una prueba disponible en los laboratorios de patología. El análisis mutacional es especialmente importante en GIST genes KIT o PDGFRA .Además, la respuesta de los GIST a ciertos tratamientos con fármacos varía según el estado de mutación de los tumores. Por tanto, es probable que las pruebas de mutación se conviertan en rutina para muestras de GIST en un futuro próximo.

 

Históricamente, Hirota et al (1998) reveló que no sólo la mayoría de los GIST son positivas para la proteína KIT mediante pruebas de inmunohistoquímica, sino también que la mayoría de los GIST muestran mutaciones del gen KIT. Este gen es responsable de codificar la producción de la proteína KIT por las células. Más tarde se observó por Heinrich et al (2003) que los GIST pueden contener también mutaciones activadoras del gen de PDGFRA.

 

PROTEÍNAS KIT y PDGFRA

Ambas proteínas KIT y PDGFRA son receptores de factores de crecimiento que se activan en los tejidos normales sólo en determinadas situaciones, por ejemplo cuando se necesitan células nuevas. En la configuración normal, la señal que indica a una célula a proliferar (reproducir por división celular) es transportado por el correspondiente ligando que se une a la porción extracelular de un receptor.

 

Las mutaciones de KIT y PDGFRA conducen a la activación independiente del receptor en ausencia de ligando; esto se denomina activación constitutiva. Esto significa que la célula está llevando a cabo la proliferación espontánea sin la señalización normal del ligando diciendo que la célula crezca. El resultado es el crecimiento incontrolado de un tumor.

 

Los dos receptores KIT y PDGFRA tienen una estructura similar, ya que pertenecen a la misma subfamilia de proteínas dentro de la familia de receptores de tirosina quinasas. Un diagrama de la estructura de los receptores de KIT y PDGFRA se muestra como Figura 1. KIT y PDGFRA se componen de un dominio extracelular (el exterior que se extiende parte de la membrana celular), un dominio yuxtamembrana (la porción justo en el interior de la membrana celular), y dos secciones dentro de la célula conocida como las dos partes catalíticas del dominio quinasa. Una parte del dominio quinasa es esencial para la unión de ATP y se necesita la otra parte para la transferencia de un grupo fosfato que conduce a la quinasa de activación

 

MUTACIONES KIT EN GIST

Las mutaciones en KIT se pueden encontrar en aproximadamente 80% de los GIST. Incluso los GIST que son negativos o muy débil respecto a la inmunorreactividad de KIT, sin embargo, pueden albergar mutaciones KIT.

 

Los genes están divididos en diferentes secciones denominadas exones e intrones. Los exones contienen información de codificación y los intrones no. Las mutaciones en los diferentes exones de los genes causan cambios en la forma en diferentes partes del receptor KIT. Las mutaciones en los siguientes exones del gen c-kit se sabe que se producen en GIST:

 

El exón 11 - Este es el exón más comúnmente mutado en GIST. Las mutaciones en el exón 11 se encuentran en aproximadamente el 60% de los casos. Las mutaciones en el exón 11 generalmente responden al tratamiento con Glivec mejor que las mutaciones en otros exones.

 

Exon 9 - Las mutaciones en el exón 9 son la segunda mutación más común. Las mutaciones en el exón 9 se encuentran en aproximadamente el 10% de los casos. Las mutaciones en el exón 9 se producen mayoritariamente en el intestino delgado o el colon, aproximadamente en un el 98%; Sin embargo, esta mutación no se produce mayoritariamente en el intestino delgado o el colon. De hecho, alrededor de 2/3 de los casos de las mutaciones que se producen en el intestino delgado o el colon son mutaciones KIT del exón 11 y alrededor del 25% tienen mutaciones en el exón 9. Los GIST con mutaciones del exón 9 tienen una menor tasa de respuesta a la terapia con imatinib (glivec) en la dosis estándar en comparación con las mutaciones en el exón 11. Como resultado, una mayor dosis de imatinib (glivec) se recomienda en general para los pacientes con enfermedad avanzada / metastásica. Estos pacientes también parecen responder bastante bien a Sutent.

 

El exón 13 y el exón 17 son mutaciones son raras en GIST.

 

MUTACIONES PDGFRA EN GIST

Aproximadamente el 8% de los GIST tiene un gen KIT normal (de tipo salvaje) pero muestran mutaciones en el gen de PDGFRA (Heinrich et al, 2003; Heinrich et al, 2003; Hirota et al, 2003). La mayoría de ellos son negativos o débilmente positivos para la expresión KIT (Medeiros et al, 2004; Corless et al, 2005; Pauls et al, 2005).

 

PDGFRA es una proteína que es miembro de la misma familia que la proteína KIT. KIT y PDGFRA son ambas tirosina quinasas receptoras y tienen una estructura muy similar (véase la Figura 1). El gen PDGFRA también es muy similar al gen KIT.

 

En el gen PDGFRA se han encontrado mutaciones en los exones 12, 14 y 18 (correspondientes a los exones 11, 13 y 17 de KIT).

 

Aproximadamente 1/3 de las mutaciones PDGFRA todavía puede responder a imatinib (glivec) y / o sunitinib (Sutent), pero hasta 2/3 de las mutaciones PDGFRA no responden a estos medicamentos. Estas mutaciones se producen en un punto específico del gen exón 18 y se llama una mutación D842V (mutación PDGFRA, en el exón 18, D842V).

 

GIST WILD-TIPE (WT)

Como se mencionó anteriormente, los GIST pueden desarrollar mutaciones en KIT o PDGFRA, o a veces no desarrollan mutación conocida (GIST Wild-tipe WT, GIST de tipo salvaje). Curiosamente, los tumores con diferentes mutaciones muestran diferentes características clínicas. En una serie de 322 GIST (Corless, Fletcher y Heinrich, 2004), comprobó que el 80,9% de los GIST mostró mutaciones en KIT , mientras que el 7,1% mostró mutaciones en PDGFRA , y el 12% eran de tipo salvaje.

 

Los tumores GIST que no tienen una mutación en KIT o PDGFRA como hemos dicho anteriormente, son llamados GIST "de tipo salvaje" o GIST "Wild-tipe" (WT), aunque ahora estamos encontrando que algunos de estos tumores presentan mutaciones en otros genes como mutaciones BRAF o SDH (2007-2008). Los GIST con tumores "de tipo salvaje" o GIST "Wild-tipe" (WT) no responden como otros tipos de GIST al tratamiento con Glivec, pero en algunos casos puede ser beneficioso. Sin embargo, no es un inhibidor muy potente para GIST "de tipo salvaje" o GIST "Wild-tipe" (WT Los GIST "de tipo salvaje" o GIST "Wild-tipe" (WT) también se ha demostrado que sobreexpresan una proteína llamada IGF1R en aproximadamente 2/3 de los casos estudiados.

 

Más información: http://www.xn--gistespaa-s6a.es/Ventanas/GistWildtype.htm

 

MUTACIONES BRAF EN GIST

Los investigadores del Centro Oncológico Memorial Sloan-Kettering (MSKCC) de Nueva York han descubierto una mutación poco frecuente en algunos tumores GIST. En una serie de 61 pacientes con GIST de tipo salvaje, encontraron que tres de ellos (5%) tenían mutaciones en un gen llamado BRAF. Esta misma mutación, una mutación "V600E" en el exón 15 del gen BRAF, se produce con frecuencia en el melanoma. También encontraron la misma mutación en uno de 28 pacientes con GIST que eran resistentes a Glivec. El 17 de agosto de 2011, la FDA (EEUU) aprobó un inhibidor de la mutación BRAF V600E, un medicamento llamado Zelboraf, para los pacientes con melanoma avanzado / metastásico. Este medicamento no está aprobado para pacientes mutación BRAF V600E con otros tipos de cáncer, incluyendo GIST.

 

En febrero de 2013, médicos del MD Anderson Cancer Center publicaron el primer informe de un paciente GIST con mutación BRAF responder a un inhibidor de BRAF (dabrafenib) en un ensayo clínico.

 

La mutación BRAF V600E se ha encontrado en el 3-13% de los GIST de tipo salvaje (los que no tienen mutaciones en KIT o PDGFRA). Este genotipo puede ser más común en los GIST gástricos.

 

Nota: Las pruebas para SDH y las mutaciones de BRAF aún no son parte de las prueba estandar de mutación.

 

MUTACIONES SDH EN GIST

El tumor del estroma gastrointestinal (GIST) se origina en las células intersticiales de Cajal, las células marcapasos que producen las contracciones mecánicas musculares lentas responsables de mover los alimentos a través del tracto digestivo. La mayoría de los GIST tienen una mutación en el gen c-KIT o el gen de crecimiento derivado de plaquetas, Factor Receptor (PDGFR).

 

Con frecuencia los genes BRAF o NF-1 se identifica como mutados en pacientes con GIST que carecen de mutaciones en c-kit o PDGFRA. Los tumores GIST sin mutaciones en los genes KIT, PDGFRA, BRAF, o NF-1 se describen como GIST Wildtype (WT), comparándolos con el fenotipo que se encuentra en la población general.

 

Los pacientes con mutaciones KIT o PDGFRA con frecuencia tienen una muy buena respuesta a imatinib (Glivec). Esto no se ha demostrado ser el caso de pacientes con GISTWT.

 

En los tumores GIST WT con frecuencia falta una proteína clave llamada succinato deshidrogenasa (SDH) y se denominan como SDH-deficiente. (Por el contrario, los pacientes que tienen mutaciones en KIT ó PDGFR son SDH-positivo, lo que significa que no tienen deterioro de la función SDH).

 

Los pacientes con GIST pediátrico (los diagnosticados con menos de 20 años de edad) son Wildtype de mutaciones KIT y PDGFRA.

 

El gen SDH se encuentra dentro de la mitocondria de la célula. Es decisivo en la conversión de nutrientes a la energía que necesita el cuerpo. Una deficiencia de los resultados de la enzima SDH se transforma en una acumulación de succinato durante el ciclo de conversión de energía. Una acumulación de succinato causa una disfunción en la acumulación del factor inducible por hipoxia (HIF), una situación conocida como pseudohipoxia. Las consecuencias incluyen una acumulación de los factores de crecimiento VEGF y EGFR, lo que lleva al problema oncogénico. SDH-deficiente puede ser comparada a tener frenos rotos en un coche.

 

En 2007, el Dr. P. Aidan Carney, el Dr. Constantino Stratakis y otros miembros del Consorcio de la Diada de Carney-Stratakis informaronque algunos pacientes con GIST tienen un tipo familiar de GIST causado por mutaciones en uno de los cuatro genes implicados en la producción de la proteína succinato deshidrogenasa (SDH). Este tipo de mutación heredada puede dar lugar a una enfermedad llamada síndrome de Carney-Stratakis.

 

Para obtener información adicional, consulte el síndrome de Carney-Stratakis.

 

Más información:

 

http://www.xn--gistespaa-s6a.es/Ventanas/GistWildtype.htm
http://www.xn--gistespaa-s6a.es/Ventanas/SindromeDiada.htm

 

 

LAS MUTACIONES AFECTAN A LA TASA DE RESPUESTA

Si los tumores GIST tienen mutaciones en KIT o gen PDGFRA, la ubicación de dichas mutaciones ha demostrado ser el más potente predictor de cómo un paciente responderá al tratamiento con fármacos específicos como Glivec , Sutent y Stivarga.

 

Las pruebas para detectar las mutaciones en los genes KIT y PDGFRA pueden proporcionar a los médicos y sus pacientes información sobre la probabilidad de respuesta al tratamiento con mesilato de imatinib (STI571; Gleevec), como se detalla a continuación independientemente de los resultados de las pruebas, sin embargo, todos los pacientes que necesitan tratamiento se les debe ofrecer la droga. Incluso entre los pacientes con tumores que carecen de mutaciones detectables en KIT o PDGFRA, la respuesta al mesilato de imatinib es mayor que la respuesta a la quimioterapia tradicional (<5%).

 

Aproximadamente el 80-85% de los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) tiene una mutación oncogénica en el gen que codifica la tirosina quinasa KIT. Otro 5-7% de los GIST tienen una mutación en el gen que codifica la quinasa PDGFRA relacionada con el (factor de crecimiento alfa del receptor derivado de plaquetas). Las mutaciones en KIT y PDGFRA son mutuamente excluyentes en GIST. Aproximadamente el 10-15% de los GIST no tienen mutaciones detectables en KIT o PDGFRA.

 

NOTA.- Las investigaciones de GIST e incluso la práctica clínica de GIST se mueven muy rápidamente. La información presentada en este sitio web se considera precisa. Sin embargo, los autores no son profesionales de la medicina y la información que se presenta no debe utilizarse como sustituto de la consulta con un médico que tenga experiencia con GIST.

 

 

 

                   Más información en las asociaciones de pacientes:

 

 
   
 

 

https://liferaftgroup.org/

   
       
 
   
 

 

http://www.gistsupport.org/

   

 

 

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