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Global Gist Network

 

 

 

 

 

 

          

            

 

 

 

 

 

 

 

 



Entendiendo Gist

Mutaciones en GIST

 

 

  Figura 1  

 

 

PROTEÍNAS KIT y PDGFRA

MUTACIONES KIT EN GIST

MUTACIONES PDGFRA EN GIST

GIST SUCCINATO DESHIDROGENASA DEFICIENTE
MUTACIONES BRAF EN GIST

LAS MUTACIONES AFECTAN A LA TASA DE RESPUESTA

 

 

 

 

Las mutaciones son las desviaciones de la evolución genética normal, que está definido en el material genético de la célula (ADN). Ciertas mutaciones pueden hacer que una célula se convierta en maligna y por lo tanto causar cáncer, como es el caso en GIST. Pruebas especiales para identificar las mutaciones encontradas en las células tumorales mediante la determinación de la secuencia de nucleótidos de un gen determinado. Aunque las pruebas de mutación ha sido en gran parte una herramienta de investigación hasta ahora, cada vez más es una prueba disponible en los laboratorios de patología. El análisis mutacional es especialmente importante en GIST genes KIT o PDGFRA .Además, la respuesta de los GIST a ciertos tratamientos con fármacos varía según el estado de mutación de los tumores. Por tanto, es probable que las pruebas de mutación se conviertan en rutina para muestras de GIST en un futuro próximo.

 

Históricamente, Hirota et al (1998) reveló que no sólo la mayoría de los GIST son positivas para la proteína KIT mediante pruebas de inmunohistoquímica, sino también que la mayoría de los GIST muestran mutaciones del gen KIT. Este gen es responsable de codificar la producción de la proteína KIT por las células. Más tarde se observó por Heinrich et al (2003) que los GIST pueden contener también mutaciones activadoras del gen de PDGFRA.

 

PROTEÍNAS KIT y PDGFRA

Ambas proteínas KIT y PDGFRA son receptores de factores de crecimiento que se activan en los tejidos normales sólo en determinadas situaciones, por ejemplo cuando se necesitan células nuevas. En la configuración normal, la señal que indica a una célula a proliferar (reproducir por división celular) es transportado por el correspondiente ligando que se une a la porción extracelular de un receptor.

 

Las mutaciones de KIT y PDGFRA conducen a la activación independiente del receptor en ausencia de ligando; esto se denomina activación constitutiva. Esto significa que la célula está llevando a cabo la proliferación espontánea sin la señalización normal del ligando diciendo que la célula crezca. El resultado es el crecimiento incontrolado de un tumor.

 

Los dos receptores KIT y PDGFRA tienen una estructura similar, ya que pertenecen a la misma subfamilia de proteínas dentro de la familia de receptores de tirosina quinasas. Un diagrama de la estructura de los receptores de KIT y PDGFRA se muestra como Figura 1. KIT y PDGFRA se componen de un dominio extracelular (el exterior que se extiende parte de la membrana celular), un dominio yuxtamembrana (la porción justo en el interior de la membrana celular), y dos secciones dentro de la célula conocida como las dos partes catalíticas del dominio quinasa. Una parte del dominio quinasa es esencial para la unión de ATP y se necesita la otra parte para la transferencia de un grupo fosfato que conduce a la quinasa de activación

 

MUTACIONES KIT EN GIST

Las mutaciones en KIT se pueden encontrar en aproximadamente 80% de los GIST. Incluso los GIST que son negativos o muy débil respecto a la inmunorreactividad de KIT, sin embargo, pueden albergar mutaciones KIT.

 

Los genes están divididos en diferentes secciones denominadas exones e intrones. Los exones contienen información de codificación y los intrones no. Las mutaciones en los diferentes exones de los genes causan cambios en la forma en diferentes partes del receptor KIT. Las mutaciones en los siguientes exones del gen c-kit se sabe que se producen en GIST:

 

El exón 11 - Este es el exón más comúnmente mutado en GIST. Las mutaciones en el exón 11 se encuentran en aproximadamente el 60% de los casos. Las mutaciones en el exón 11 generalmente responden al tratamiento con Glivec mejor que las mutaciones en otros exones.

 

Exon 9 - Las mutaciones en el exón 9 son la segunda mutación más común. Las mutaciones en el exón 9 se encuentran en aproximadamente el 10% de los casos. Las mutaciones en el exón 9 se producen mayoritariamente en el intestino delgado o el colon, aproximadamente en un el 98%; Sin embargo, esta mutación no se produce mayoritariamente en el intestino delgado o el colon. De hecho, alrededor de 2/3 de los casos de las mutaciones que se producen en el intestino delgado o el colon son mutaciones KIT del exón 11 y alrededor del 25% tienen mutaciones en el exón 9. Los GIST con mutaciones del exón 9 tienen una menor tasa de respuesta a la terapia con imatinib (glivec) en la dosis estándar en comparación con las mutaciones en el exón 11. Como resultado, una mayor dosis de imatinib (glivec) se recomienda en general para los pacientes con enfermedad avanzada / metastásica. Estos pacientes también parecen responder bastante bien a Sutent.

 

El exón 13 y el exón 17 son mutaciones son raras en GIST.

 

MUTACIONES PDGFRA EN GIST

Aproximadamente el 8% de los GIST tiene un gen KIT normal (de tipo salvaje) pero muestran mutaciones en el gen de PDGFRA (Heinrich et al, 2003; Heinrich et al, 2003; Hirota et al, 2003). La mayoría de ellos son negativos o débilmente positivos para la expresión KIT (Medeiros et al, 2004; Corless et al, 2005; Pauls et al, 2005).

 

PDGFRA es una proteína que es miembro de la misma familia que la proteína KIT. KIT y PDGFRA son ambas tirosina quinasas receptoras y tienen una estructura muy similar (véase la Figura 1). El gen PDGFRA también es muy similar al gen KIT.

 

En el gen PDGFRA se han encontrado mutaciones en los exones 12, 14 y 18 (correspondientes a los exones 11, 13 y 17 de KIT).

 

Aproximadamente 1/3 de las mutaciones PDGFRA todavía puede responder a imatinib (glivec) y / o sunitinib (Sutent), pero hasta 2/3 de las mutaciones PDGFRA no responden a estos medicamentos. Estas mutaciones se producen en un punto específico del gen exón 18 y se llama una mutación D842V (mutación PDGFRA, en el exón 18, D842V).

 

GIST SUCCINATO DESHIDROGENASA DEFICIENTE

 

 

NO TODOS LOS GIST SON IGUALES, ni todos responden por igual a los tratamientos actuales


Un repaso a los diferentes gist descubiertos hasta ahora:


El tumor del estroma gastrointestinal (GIST) es un tumor mesenquimal del tracto gastrointestinal. Las mutaciónes en los genes de KIT y PDGFRA están implicadas en la tumorigénesis. Todos estos GIST responden mas o menos BIEN a los tratamientos de los fármacos imatinib, sunitinib y regorafenib y otros prescritos "como uso compasivo": tasigna, nexavar, ponatinib, pazopanib, etc...


Estos GIST representan el 90% del total de los GIST.

 

Aproximadamente el 10% de los GIST no albergan la mutación de estos genes, y son designados como GIST "wild type" o de "tipo salvaje".


Los tratamientos actuales para estos GIST no suelen ser eficaces.


Se clasifican en dos grupos:

Grupo con deficiencia:


Succinato deshidrogenasa(SDH)-deficiente incluye la Tríada de Carney y Síndrome de Carney Stratakis. Los pacientes son mujeres jóvenes. Los tumores se producen en el antro del estómago, y las células tumorales son epitelioide. Pueden producir metástasis en ganglios linfáticos con frecuencia.


Aproximadamente el 2% de todos los GIST se presentan en niños y adultos jóvenes.La mayoría de los GIST pediátricos les falta de expresión SDHB. Algunos gist pediátricos (15%) tienen mutaciones en KIT o PDGFRA.

 

Grupo no deficiente:


El grupo Succinato deshidrogenasa(SDH)- NO deficiente incluye la neurofibromatosis (NF1) tipo 1 y los GIST con mutaciones de BRAF, KRAS, y PIK3CA y con el gen de fusión ETV6-NTRK3.


Los GIST con neurofibromatosis (NF1) tipo 1 se produce en el intestino delgado.


Los GIST con mutación BRAF surge en el intestino delgado.


La atención a la edad, sexo, antecedentes familiares y otras neoplasias puede elevar la predicción de la enfermedad sindrómicaª.


La localización del tumor, la morfología y pleomorfismo de las células tumorales son muy informativos. La invasión linfovascular debe ser cuidadosamente evaluada. La determinación de la expresión de KIT es esencial para el diagnóstico. Cuando se sospecha de GIST de tipo salvaje, se requiere un análisis genético intensivo. Además, se recomienda una observación durante mucho tiempo y muy cuidadosa.


Los tumores GIST cuádruples-negativos (aquellos que no tienen mutaciones KIT, PDGFRA, o mutaciones de BRAF, así como la inactivación de los genes succinato deshidrogenasa- SDH) pueden ser más susceptibles de albergar mutaciones (neurofibromatosis tipo 1) NF1

 

NOTA: ªenfermedad sindrómica: GIST sindrómico es el término utilizado para describir GIST que ocurren con ciertos síndromes como Tríada de Carney, Síndrome díada de Carney-Stratkis, neurofibromatosis tipo 1 (NF-1)

 

 

 

 

La búsqueda de una cura para un cáncer incurable


Ese 10% de los GIST sin mutaciones KIT, PDGFRA, necesita urgentemente tratamientos eficaces y para encontrarlos es necesaria la investigación.

Un grupo de investigadores y pacientes de EE.UU. se han puesto manos a la obra, los pacientes de España afectados por este tipo de GIST pueden seguir a través de su página web como van sus investigaciones:

http://www.sdhcancer.org/

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Os resumimos parte de los que dicen en su web:


Los pacientes con cáncer GIST SDH deficientes tienen pocas opciones de tratamiento distintas de la cirugía.Los resultados de la disfunción de la succinato deshidrogenasa deficiente (SDH-deficiente) de cualquiera de las subunidades de genes SDH: SDHA, SDHB, SDHC, o SDHD. Los genes SDH juegan un papel en el ciclo de Krebs (o ácido cítrico) responsable de convertir los alimentos en energía ATP. La alteración en la función de genes SDH se asocia con un número de cánceres, incluyendo: GIST (tumores del estroma gastrointestinal), paragangliomas, feocromocitomas, condromas de pulmón, tumores de células renales, tumores de tiroides, y tumores de la pituitaria.

"Las alteraciones de genes SDH producen un error en el ciclo de Krebs produciéndose una acumulación de succinato durante el ciclo de conversión de energía. Una acumulación de succinato hace que las células al crecer no reciben suficiente oxígeno, una situación conocida como pseudohipoxia. Esto puede ser una causa para el desarrollo de tumores"

 

Enfermedad progresiva


Se sabe poco acerca de los tumores SDH deficientes. La resección quirúrgica y la vigilancia permanente son los pilares de su tratamiento .Debido a la falta de comprensión de este raro subtipo de los GIST, a muchos pacientes se les diagnostica inicialmente como tumores son benignos (un diagnóstico erróneo) y la mayoría de los pacientes finalmente desarrollan metástasis y se les diagnostica en el grado IV, incurable.


Se necesita investigación para averiguar por qué los tumores SDH deficientes se desarrollan y cómo se pueden tratar con éxito. Uno de los obstáculos es la falta de líneas de células deficientes en SDH y modelos de ratón. Los defensores de la investigación GIST SDH deficientes han creado este sitio web: http://www.sdhcancer.org/ para promover la educación sobre esta enfermedad rara.

 

 

GIST SDH-Deficiente


El tumor del estroma gastrointestinal (GIST) es el sarcoma más común con aproximedamente 5.000 nuevos casos diagnosticados cada año en los EE.UU y 600 en España. Los GIST succinato deshidrogenasa (SDH) deficientes representan el 5-7,5% de los GIST. Los pacientes con deficiencia de SDH pueden experimentar sólo tumores GIST. Sin embargo, estos pacientes también se pueden presentar Diada de Carney-Stratakis (paraganglioma familiar y GIST) o tríada de Carney (paraganglioma / feocromocitoma, GIST, y condroma pulmonar).


En la actualidad, todas las terapias anti-GIST aprobadas por la FDA ( EE.UU.) y la UE se basan en la orientación del oncogen KIT , así como en varias tirosina quinasas adicionales. Sin embargo, los GIST SDH deficientes son resistentes al tratamiento inicial con imatinib, mientras que sunitinib y regorafenib tienen una eficacia limitada en la mayoría de los casos.

 

Las drogas como linsitinib y vandetanib han podido demostrar un beneficio sostenido en los GIST SDH deficientes.


Uno de los principales impedimentos para la investigación de los GIST SDH es la falta de un modelo ampliamente aplicable a los GIST SDH-deficiente (es decir, línea celular, modelo de ratón, xenoinjertos derivados del paciente, o en modelos in silico) que pueda ser utilizado para estudiar los efectos anticáncer de compuestos y drogas en las células tumorales.

 

En esta página web http://www.sdhcancer.org/, los pacientes afectados por este tipo de GIST pueden encontrar información de por dónde van las investigaciones para buscar tratamientos.


 

MUTACIONES BRAF EN GIST

Los investigadores del Centro Oncológico Memorial Sloan-Kettering (MSKCC) de Nueva York han descubierto una mutación poco frecuente en algunos tumores GIST. En una serie de 61 pacientes con GIST de tipo salvaje, encontraron que tres de ellos (5%) tenían mutaciones en un gen llamado BRAF. Esta misma mutación, una mutación "V600E" en el exón 15 del gen BRAF, se produce con frecuencia en el melanoma. También encontraron la misma mutación en uno de 28 pacientes con GIST que eran resistentes a Glivec. El 17 de agosto de 2011, la FDA (EEUU) aprobó un inhibidor de la mutación BRAF V600E, un medicamento llamado Zelboraf, para los pacientes con melanoma avanzado / metastásico. Este medicamento no está aprobado para pacientes mutación BRAF V600E con otros tipos de cáncer, incluyendo GIST.

 

En febrero de 2013, médicos del MD Anderson Cancer Center publicaron el primer informe de un paciente GIST con mutación BRAF responder a un inhibidor de BRAF (dabrafenib) en un ensayo clínico.

 

La mutación BRAF V600E se ha encontrado en el 3-13% de los GIST de tipo salvaje (los que no tienen mutaciones en KIT o PDGFRA). Este genotipo puede ser más común en los GIST gástricos.

 

Nota: Las pruebas para SDH y las mutaciones de BRAF aún no son parte de las prueba estandar de mutación.

 

LAS MUTACIONES AFECTAN A LA TASA DE RESPUESTA

Si los tumores GIST tienen mutaciones en KIT o gen PDGFRA, la ubicación de dichas mutaciones ha demostrado ser el más potente predictor de cómo un paciente responderá al tratamiento con fármacos específicos como Glivec , Sutent y Stivarga.

 

Las pruebas para detectar las mutaciones en los genes KIT y PDGFRA pueden proporcionar a los médicos y sus pacientes información sobre la probabilidad de respuesta al tratamiento con mesilato de imatinib (STI571; Gleevec), como se detalla a continuación independientemente de los resultados de las pruebas, sin embargo, todos los pacientes que necesitan tratamiento se les debe ofrecer la droga. Incluso entre los pacientes con tumores que carecen de mutaciones detectables en KIT o PDGFRA, la respuesta al mesilato de imatinib es mayor que la respuesta a la quimioterapia tradicional (<5%).

 

Aproximadamente el 80-85% de los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) tiene una mutación oncogénica en el gen que codifica la tirosina quinasa KIT. Otro 5-7% de los GIST tienen una mutación en el gen que codifica la quinasa PDGFRA relacionada con el (factor de crecimiento alfa del receptor derivado de plaquetas). Las mutaciones en KIT y PDGFRA son mutuamente excluyentes en GIST. Aproximadamente el 10-15% de los GIST no tienen mutaciones detectables en KIT o PDGFRA.

 

NOTA.- Las investigaciones de GIST e incluso la práctica clínica de GIST se mueven muy rápidamente. La información presentada en este sitio web se considera precisa. Sin embargo, los autores no son profesionales de la medicina y la información que se presenta no debe utilizarse como sustituto de la consulta con un médico que tenga experiencia con GIST.

 

 

 

                   Más información en las asociaciones de pacientes:

 

 
   
 

 

https://liferaftgroup.org/

   
       
 
   
 

 

http://www.gistsupport.org/

   

 

 

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