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Global Gist Network

 

 

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Entendiendo Gist

Neurofibromatosis 1 y GIST

Los resultados de la mutación

Hallazgos, patología y pronóstico

Vias activadas en la NF1 GIST

Respuesta de NF1 GIST a Imatinib y Sunitinib

Neurofibromatosis 1 (NF1) is a tumor suppressor gene encoding the protein neurofibromin, a member of the RAS regulatory protein family. Neurofibromatosis 1 (NF1) es un gen supresor de tumores que codifica la proteína neurofibromina, un miembro de la familia de proteínas reguladoras RAS. Inactivation of the NF1 gene occurs in about 1 of 3000 births, making it a relatively common condition. La inactivación del gen NF1 se presenta en aproximadamente 1 de cada 3.000 nacimientos, lo que es una condición relativamente común. La inactivación del gen puede ser una enfermedad familiar que implica un patrón de herencia autosómico dominante. However, about half of cases may occur randomly (sporadic, not familial). Sin embargo, aproximadamente en la mitad de los casos puede ocurrir al azar (no esporádica, familiar). Characteristics shown by NF1 patients include pigmentation abnormalities such as café au lait spots (light brown birthmarks), a predisposition to various cancers, and multiple neurofibromas (benign nerve sheath tumors). Características que presentan los pacientes con NF1 incluyen anomalías de pigmentación, como manchas café con leche (ligeras manchas de nacimiento de color marrón), una predisposición a diversos tipos de cáncer, y neurofibromas múltiples (tumores benignos de la vaina del nervio). About 10% of patients develop malignant peripheral nerve sheath tumors. Alrededor del 10% de los pacientes padecen de tumores malignos vaina del nervio periférico.

Persons affected by NF1 have a much greater probability of developing gastrointestinal stromal tumor (GIST) than the general population. Las personas afectadas por la NF1 tienen una probabilidad mucho mayor de desarrollar tumores del estroma gastrointestinal (GIST) que la población general. The prevalence of GIST is about 5-25% in the NF1 population, with the higher estimates including symptom-free tumors diagnosed only at autopsy (Ghrist, 1963; Fuller et al, 1991; Giuly et al, 2003; Zoller et al, 1997). La prevalencia de GIST es de aproximadamente 5-25% en la población NF1, con las estimaciones más altas incluyendo tumores diagnosticados sin síntomas, hasta no realizada la autopsia (Ghrist, 1963; Fuller, 1991; Giuly, 2003; Zoller, 1997). Symptomatic GISTs in NF1 patients are usually diagnosed at an earlier age than typical sporadic GIST patients: in adulthood but prior to age 50. GIST sintomáticas en pacientes con NF1 se diagnostica a edades más tempranas que los típicos pacientes con GIST esporádicos: en la edad adulta, pero antes de los 50 años. Los pacientes con NF1 patients often show multiple GISTs, and GISTs of the small intestines outnumber gastric GISTs (in contrast to the higher percentage of gastric tumors in sporadic GIST patients). NF1 a menudo muestran GIST múltiples, y los GIST del intestino delgado superan en número a los GIST gástricos (en contraste con el mayor porcentaje de los tumores gástricos en pacientes con GIST esporádicos). Tsukuda et al (2007) reported using laparoscopic surgery to remove intestinal GISTs in a NF-1 patient. Tsukuda  (2007) reportó haber usado la cirugía laparoscópica para remover los GIST intestinales en un paciente NF-1.

 

Mutation Findings Los resultados de mutación

GIST tumors in NF1 usually have not shown mutations in the c-kit gene or the PDGFRA gene; that is, they have normal or "wild type" KIT and PDGRFA genes. Tumores GIST en NF1 generalmente no han mostrado mutaciones en el gen c-kit o el gen de PDGFRA, es decir, que tienen GIST "de tipo salvaje". Papers reporting exceptions include:

Diferentes documentos nos presentan casos con excepciones:

  • Yantiss et al (2004) described a patient with an exon 11 mutation. Yantiss  (2004) describió un paciente con una mutación del exón 11.
  • Cheng (2004) also reported one mutant case. Cheng (2004) también reportó un caso mutante.
  • Takazawa et al (2005) reported mutations in at least one tumor from 3 of 9 NF1 patients. Takazawa  (2005) informó de mutaciones en al menos un tumor de 3 de 9 pacientes con NF1. Both KIT and PDGFRA mutations were identified. Tanto en KIT como en PDGFRA se identificaron mutaciones. Different tumors from a single patient could show different mutations, and the same patient could have both GISTs with mutations and other tumors that were wild-type. Tumores diferentes de un solo paciente puede mostrar diferentes mutaciones, y el mismo paciente puede tener ambos GIST con mutaciones y otros tumores que eran de tipo salvaje.
  • Mussi et al (2008) found c-kit mutations in primary tumors of 3 of 28 NF1 GIST patients (both exon 11 and exon 9) and a PDGFRA mutation in one patient. Mussi (2008) encontró mutaciones de c-kit en los tumores primarios de la NF1 3 de 28 pacientes con GIST (tanto el exón 11 y el exón 9) y una mutación PDGFRA en un paciente. Additionally, a secondary mutation in exon 17 of c-kit was found after imatinib (Gleevec) treatment in one patient whose primay tumor had been wild-type. Además, una mutación secundaria en el exón 17 de c-kit fué encontrado después de imatinib (Gleevec) tratamiento en un paciente cuyo tumor había sido de tipo salvaje. These researchers hypothesize that the mutations found in a small percentage of NF1 GIST patients are not causal. Estos investigadores tienen la hipótesis de que las mutaciones encontradas en un pequeño porcentaje de los pacientes con NF1 GIST no son causales.

Pathology and Prognostic Findings Hallazgos Patología y pronóstico

The GISTs in NF1 patients are usually multiple and usually found on the small intestine, though a few have been found on the stomach. Los GIST en pacientes con NF1 suelen ser múltiples y encontrados normalmente en el intestino delgado, aunque algunos han sido encontrados en el estómago. Areas of hyperplasia of ICCs between GISTs in NF1 may be precursor lesions ( Andersson et al, 2005 ). Áreas de hiperplasia de CCI entre los GIST en NF1 pueden ser lesiones precursoras ( Andersson et al, 2005 ). Los GISTNF1 GISTs do generally stain positive for KIT protein (CD117), like most other GISTs. NF1 por lo general dan tinción positiva para la proteína KIT (CD117), como la mayoría de los otros GIST. Compared to sporadic GISTs, NF1 GISTs are more likely to show S-100 reactivity (a marker of neural differentiation), entrapped myenteric nerves within the tumor, and skeinoid fibers within the tumor (Takazawa et al, 2005). En comparación con los GIST esporádicos, los GIST NF1 son más propensos a mostrar reactividad S-100 (un marcador de la diferenciación neural), los nervios mientéricos atrapados dentro del tumor, y las fibras skeinoid dentro del tumor (Takazawa, 2005).

Yamamoto et al (2008) found that all GISTs from five NF1 patients did stain positive for PKC theta. Yamamoto (2008) encontró que todos los GIST de cinco pacientes con NF1 daban tinción positiva para PKC theta.

Although they may fall into any GIST risk category, NF1 GISTs usually show low cell proliferation (growth) indicators such as mitotic count or Ki-67 index ( Andersson et al, 2005 ; Miettinen et al, 2006 ). A pesar de que pueden caer en cualquier categoría de riesgo GIST, GIST NF1  suelen mostrar proliferación celular bajo (de crecimiento) indicadores como el recuento mitótico o Ki-67 índice ( Andersson, 2005 ; Miettinen, 2006 ). NF1 GISTs rarely metastasize (Levy et al, 2004). NF1 GIST raramente hacen metástasis (Levy, 2004). Andersson et al (2005) reported follow-up for 9 NF1 patients who had surgery for GIST; none of the patients died of GIST, and 6 of 9 were well up to 32 years later. Andersson (2005) informó un seguimiento de 9 pacientes con  NF1que se sometieron a cirugía para GIST, ninguno de los pacientes murieron de GIST, y 6 de 9 estuvieron bien hasta 32 años después. Miettinen et al (2006) described follow-up for 35 NF1 GIST patients, of whom only 5 died of metastatic disease. Mussi et al (2008) reported follow-up for 28 NF1 GIST patients, of whom 7 (25%) developed metastases. Miettinen (2006) describen el seguimiento de 35 pacientes con GIST NF1, de los cuales sólo el 5 murieron de enfermedad metastásica. Mussi (2008) informó un seguimiento 28 pacientes con GIST NF1, de los cuales 7 (25%) desarrollaron metástasis. In both of the preceding two series of NF1 GIST patients, none of those with multiple GISTs developed metastatic disease. En ambos de los dos anteriores series de pacientes con GIST NF1, ninguno de aquellos con GIST múltiples desarrollaron la enfermedad metastásica.

Pathways Activated in NF1 GIST Vías activadas en la NF1 GIST

Because these GISTs generally do not exhibit c-kit or PDGFR mutations, they are apparently driven by some uncertain alternative mechanism. Debido a que estos GIST generalmente no exhiben mutaciones en c-kit o PDGFR, están aparentemente impulsados por algún mecanismo alternativo incierto. When KIT or PDGFRA mutations are found, they may be a late event in the tumor's development, not a necessary event. Cuando se encuentran mutaciones de KIT o PDGFRA, puede ser un evento causal en el desarrollo del tumor, no un evento necesario. The factors causing GIST in NF1 have not yet been identified. Los factores que causan GIST en NF1 no se han identificado todavía. Andersson et al (2005) discuss the possibility that NF1 inactivation could lead to constitutive activation of ras and increased MAP kinase signaling. Maertens et al (2006) showed that inactivation of neurofibromin was sufficient to hyper-activate the MAPK pathway, which is more important in NF1 GISTs than in sporadic GISTs. Andersson (2005) discutió la posibilidad de que la inactivación NF1 podría conducir a la activación constitutiva de ras y el aumento de la señalización de MAP quinasa. Maertens (2006) demostró que la inactivación de la neurofibromina era suficiente para hiper-activar la vía MAPK, que es más importante en los GIST NF1 que en los GIST esporádicos.

Yamamoto et al (2008) found that 92% of GISTs from NF1 patients, as well as precursor hyperplasia of interstitial cells of Cajal, showed activation of the MAPK p44/42 pathway. Yamamoto  (2008) encontró que 92% de los GIST de los pacientes NF1, así como la hiperplasia precursor de células intersticiales de Cajal, mostraron una activación de la vía MAPK p44/42. Loss of heterozygosity for chromosome arms 14q and 22q was common in their cases: 87% for 14q and 42% for 22q. La pérdida de heterocigosidad para los brazos cromosómicos 14q y 22q era común en los casos: 87% 14q y 22q 42%. There are probably tumor suppressor genes on these chromosomes whose loss contributes to GIST growth, but they have not yet been identified. Probablemente hay genes supresores de tumores en estos cromosomas cuya pérdida contribuye al crecimiento GIST, pero todavía no han sido identificadas.

Stewart et al (2007) found that GISTs from two NF1 patients were homozygous for the mutant NF1 allele, having lost the normal wild-type allele through mitotic recombination. Stewart (2007) encontró que los GIST de dos pacientes con NF1 eran homocigotos para el alelo mutante NF1, habiendo perdido el alelo normal de tipo salvaje través de la recombinación mitótica. They hypothesized that loss of heterozygosity through mitotic recombination provides a mechanism for GIST development in NF1 patients, as is the case for development of neurofibromas. Su hipótesis es que la pérdida de heterocigosidad a través de la recombinación mitótica proporciona un mecanismo para el desarrollo GIST en pacientes de NF1, como es el caso para el desarrollo de neurofibromas.

                                                                          

 

Figure 2 from Le and Parada (2007) in Oncogene 26:4609-4616. Figura 2 desde Le y Parada (2007) en Oncogene 26:4609-4616. Reproduced with permission of Nature Publishing Group. Reproducido con permiso de Nature Publishing Group. Representation of NF1 interactions with the Ras and PI3K pathways. Representación de interacciones NF1 con las vías Ras y PI3K. NF1 constrains Ras activity in the normal cell. NF1 restringe la actividad de Ras en la célula normal. Therefore, loss of NF1 expression leads to elevated Ras activity, dysregulated cell growth and tumorigenesis. Por lo tanto, la pérdida de expresión NF1 conduce a una actividad elevada de Ras, el crecimiento celular desregulado y la tumorigénesis. NF1 may also associate with microtubules and modulate the cAMP-PKA signaling pathway. NF1 también pueden asociarse con los microtúbulos y modular la vía AMPc-PKA señalización.

Maertens et al (2006) showed that KIT activation in NF1 GIST cells depends on stem cell factor, in contrast to the constitutive KIT activation seen in sporadic GIST. Maertens (2006) mostró que la activación de KIT en células GIST NF1 depende del factor de células madre, en contraste con la activación constitutiva KIT visto en GIST esporádicos. Testing imatinib (Gleevec) in NF1 GIST cells, Maertens et al found that imatinib could not shut down the MAPK pathway, indicating that MAPK activation was not dependent on KIT or PDGFRA. Prueba de imatinib (Gleevec) en células GIST NF1, Maertens  encontró que el imatinib no podría cerrar la vía MAPK, lo que indica que la activación de MAPK no dependía de KIT o PDGFRA.

Other cell signaling pathways activated in NF1, as reviewed by Lee and Stephenson (2007) include adenylate cyclase > cAMP, mTOR, and protein kinase C. Otras vías de señalización celular activadas en NF1, revisados ​​por Lee y Stephenson (2007) incluyen la adenilato ciclasa AMPc>, mTOR, y la proteína quinasa C.

There are no reports yet of the use of mTOR inhibitors or MAPK inhibitors on NF1 GIST cells or in NF1 patients with GIST. Johannssen et al (2008) found that MPNST cell lines from NF1 do show growth arrest (but not cell death) when exposed to rapamycin (an mTOR inhibitor). No se han descrito hasta el momento del uso de los inhibidores de mTOR o inhibidores de MAPK en las células GIST NF1 o en NF1 pacientes con GIST. Johannssen (2008) encontró que las líneas celulares de MPNST NF1 detienen el crecimiento (pero no la muerte celular) cuando se expone a la rapamicina (un inhibidor de mTOR). The rationale for use of mTOR and MAPK inhibitors in NF1 is clear. La justificación para el uso de los inhibidores de mTOR y MAPK en la NF1 es clara.

 

Response of NF1 GIST to Imatinib and Sunitinib Respuesta de NF1 GIST a imatinib y sunitinib

There are only a few published papers about response of NF1 GISTs to tyrosine kinase inhibitor drugs: Hay sólo unos pocos trabajos publicados sobre la respuesta de los GIST NF1     a los fármacos inhibidores tirosina quinasa:

  • Lee et al (2006) reported a case of NF1 GIST that did respond to imatinib (Gleevec). Lee (2006) describió un caso de NF1 GIST que dió respuesta a imatinib (Gleevec).
  • Kalender et al (2007) reported a patient with initial response to imatinib (Gleevec) who subsequently became resistant and experienced progression. Kalender (2007) informó de un paciente con respuesta inicial a imatinib (Gleevec), que posteriormente se convirtió en la progresión resistente. y, las lesiones metastásicas en el hígado se redujeron en tamaño durante los primeros cuatro ciclos de sunitinib (Sutent). Results of longer follow-up were not provided in the paper. Los resultados del seguimiento a largo plazo no se han previsto en el artículo.
  • Mussi et al (2008) described imatinib treatment results for eight NF1 patients. Mussi (2008) describió los resultados del tratamiento de imatinib durante ocho pacientes con NF1. Four patients who received adjuvant imatinib after complete resection did not experience recurrence. Cuatro pacientes que recibieron imatinib adyuvante después de la resección completa no experimentaron recurrencia. Four additional patients with metastases received imatinib, and three of them demonstrated primary resistance (rapid progression), while one patient with a PDGFRA mutation had stable disease temporarily. Cuatro pacientes adicionales con metástasis recibieron imatinib, y tres de ellos demostraron resistencia primaria (progresión rápida), mientras que un paciente con una mutación PDGFRA tenían enfermedad estable temporalmente.

 

Un buen artículo que describe las manifestaciones gastrointestinales de la NF-1. Alrededor del 25% de NF-1 pts desarrollará GIST. Estos pacientes también pueden tener tumores perifericos  de la vaina del nervio.

 

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Más información:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

                                                                                                           

 

           

 

 

 

 

 

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