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GIST Wildtype y SDH-deficiente

 

 

El tumor del estroma gastrointestinal (GIST) en niños y adolescentes es extremadamente raro. En contraste con GIST de adultos, que por lo general es causado por mutaciones en los genes de KIT o PDGFRA, la mayoría de los casos de GIST en niños y adolescentes no muestran mutaciones en estos genes. Los GIST sin mutaciones en KIT o PDGFRA se conocen como GIST de tipo salvaje (Wildtype). Cerca del 10-12% de los pacientes con GIST de adultos tiene GIST de tipo salvaje (Wildtype). Los jóvenes entre las edades de 18 y 30 años pueden desarrollar GISTmutante de tipo adulto o GIST de tipo salvaje (Wildtype), GIST pediátrico. Muchos pacientes con GIST de tipo salvaje (Wildtype) tienen defectos en la función succinato deshidrogenasa, como se describe adicionalmente en las siguientes secciones. Los defectos en los genes de succinato deshidrogenasa se asocian con la Diada Carney-Stratakis de GIST más paraganglioma. 

 

 

GIST Wildtype (WT)


El tumor del estroma gastrointestinal (GIST) se origina en las células intersticiales de Cajal, las células marcapasos que producen las contracciones musculares mecánicas lentas responsables de mover los alimentos a través del tracto digestivo. La mayoría de los GIST tienen una mutación en el gen c-KIT o en el gen derivado de plaquetas factor de crecimiento del receptor (PDGFR). Rara vez, tienen mutaciones en el gen  BRAF o el gen NF-1.  Los tumores GIST sin mutaciones en KIT, PDGFRA, BRAF, o NF-1 se describen como GIST Wildtype (WT), comparándolos con el fenotipo que se encuentra en la población general.  Los pacientes con GIST con  mutaciones en KIT o  PDGFRA, con frecuencia tienen una muy buena respuesta a imatinib (Gleevec). Esto no ocurre con GIST WT.  

 

 

Las mutaciones en KIT / PDGFR son defectos de genes para los receptores del factor de crecimiento situados en la superficie celular; estas mutaciones causan el crecimiento celular permanente. Estas células se dice que tienen un oncogén de activación que se puede comparar a tener un acelerador atascado en un coche. Los GIST de tipo salvaje (Wildtype)   no poseen el oncogén activación defectuoso KIT o PDGFRA. En cambio, en los tumores GIST WT falta con frecuencia una proteína clave llamada succinato deshidrogenasa (SDH) y se conocen como GIST-SDH deficiente. (Por el contrario, los pacientes que tienen GIST KIT /  PDGFR mutado son SDH-positivo, lo que significa que no tienen deterioro de la función SDH). Los pacientes con GIST pediátrico (los diagnosticados con menos de 20 años de edad) son Wildtype sin mutaciones en KIT y PDGFRA. 
 

El gen SDH se encuentra dentro de la mitocondria de la célula. Tiene un papel decisivo en la conversión de nutrientes en  la energía necesaria que necesita el cuerpo. Una deficiencia en  la enzima SDH supone una acumulación de succinato durante el ciclo de conversión de energía. Una acumulación de succinato causa una anormal acumulación del factor inducible por hipoxia (HIF), una situación conocida como pseudohipoxia. Las consecuencias son  una acumulación de los factores de crecimiento VEGF y EGFR, lo que lleva a un problema oncogénico. Tener SDH-deficiente, también se puede comparar a tener frenos rotos en un coche. 

 
Los pacientes con GIST Wildtype se dividen en tres categorías: 

 

1.    La primera clasificación del grupo tiñe SDH-positivo en inmunohistoquímica (IHC + SDH), lo que significa que la proteína SDH está presente. Las muestras tumorales de los pacientes de este grupo se presentan con una histología de células mixtas, lo que significa que hay una gran cantidad de variación en el aspecto de las células. Los tumores primarios se pueden originar en el estómago, el duodeno o el intestino. Estos pacientes suelen ser diagnosticados a partir de los 40 años. La presentación normal es el desarrollo de los tumores GIST sin incidencia de paragangliomas o condromas pulmonares. Estos pacientes se describen como SDH-positivo.

 

2.    El segundo grupo de clasificación mancha-SDH negativo en la inmunohistoquímica (SDH IHC-) falta la proteína  SDH. Estos pacientes suelen ser mujeres y todas han tenido tumores primarios en el estómago. Algunos tienen paragangliomas, y otros tienen paragangliomas y condromas pulmonares. Este es el grupo más joven, en promedio, con una edad media al diagnóstico de 14 años. Estos pacientes se describen como SDH-deficiente.

 

3.    El tercer grupo de clasificación también tiñe-SDH negativo en la inmunohistoquímica (SDH IHC-), tienen un defecto genético identificado en la SDH. Estos pacientes también pueden presentar paragangliomas y condromas. Por lo general son algo mayores al momento del diagnóstico que los del grupo anterior, con una mediana de edad de 25 años. Estos pacientes se clasifican como SDH- deficiente.

 

Los pacientes con  Diada de Carney-Stratakis manchan negativo en la inmunohistoquímica (SDH IHC-) tienen una mutación genética de eliminación o duplicación que puede ser identificada en SDH. Los pacientes con Diada están en riesgo de desarrollo de tumores GIST y / o paragangliomas. La distribución parece ser igual para mujeres y hombres.

 

 Los pacientes con Triada de Carney también son SDH-deficiente en inmunohistoquímica (SDH IHC-), sin embargo, no tienen una mutación SDH, de eliminación o duplicación aún identificada. Los pacientes con Tríada están en riesgo para el desarrollo de los tres tipos de tumores (GIST, paragangliomas, y condromas pulmonares). El 90% de estos pacientes son mujeres.

 

La terminología SDH-  puede ser confusa. Las pruebas de (IHC) se refieren al proceso de aplicación de un reactivo a un tejido biológico con el fin de determinar la ausencia o presencia de una proteína como se indica por una reacción productora de color. Los resultados de las pruebas SDH IHC indican si un paciente se clasifica como SDH deficiente. Las pruebas para una mutación del gen SDH no es lo mismo que las pruebas immunohistoquimicas para la proteína SDH. Los pacientes SDH- deficiente pueden o no pueden tener una mutación del gen SDH identificable. La terminología GIST WT está evolucionando rápidamente. En la actualidad, los diagnosticados antes de los 20 años son considerados como pacientes con GIST pediátricos. Los pacientes diagnosticados después de los 20 años que no tienen mutaciones en KIT, PDGFRa, BRAF, o NF-1 (independientemente de si tienen o no una mutación SDH) se describen como GISTSDH-deficiente.
  

 

 

Mas información en la asociación de pacientes:

 

 

 

  

 

 

 

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